Il étudie à l'Académie royale des beaux-arts de Bruxelles qu'il quitte prématurément, puis à l'Institut royal supérieur d'histoire de l'art et d'archéologie de Bruxelles, qu'il quitte aussi prématurément. Actif dans la scène alternative bruxelloise, il participe à des expositions, des concerts, des pièces de théâtre. Il fonde en 1997 sa propre maison d'édition, Clandestine books.

David Vandermeulen s'est créé un double, Monsieur Léopold Ferdinand-David Vandermeulen, un vieux pédagogue Vieille-France, avatar avec lequel il a écrit de nombreux ouvrages destinés à la jeunesse, dont le faux manuel scolaire Littérature Pour Tous et l'essai philosophique Initiation à l'ontologie de Jean-Claude Van Damme, tous deux parus aux éditions 6 pieds sous terre en 1999, ainsi que de nombreux articles et un journal sur internet, parfois repris dans les revues L'Éprouvette (éd. L'Association) et Jade (troisième série, éd. 6 pieds sous terre). Il publie également plusieurs ouvrages aux éditions Les Requins Marteaux et les éditions Rackham avant d'entamer pour les éditions Delcourt une longue biographie sur le chimiste allemand Fritz Haber. Les quatre albums de cette biographie sont publiés entre 2005 et 2014 chez Delcourt, dans la collection « Mirages » et la série décroche le prix Atomium de la Fédération Wallonie-Bruxelles en 2019.

En 2006, il livre un Faust (éditions 6 pieds sous terre) inspiré de l’œuvre de Goethe, avec le dessinateur Ambre. Il lance à partir de 2010, toujours avec Ambre et chez le même éditeur, la série historique en trois tomes (plus l'intégrale) La Passion des Anabaptistes. En parallèle, il développe avec Daniel Casanave la série Romantica aux éditions Le Lombard, puis en 2017, il publie le one shot Nerval l'inconsolé (Casterman)

Depuis 2016, il dirige la collection « La Petite Bédéthèque des savoirs » qui associe, dans chaque album, un essayiste scientifique reconnu dans son domaine à un auteur de bande dessinée.

S'associant à Yuval Noah Harari et Daniel Casanave, il livre en 2020 le premier tome de Sapiens : La Naissance de l’humanité (Albin Michel). L'ouvrage, publié dès sa sortie dans plus de trente-cinq langues, figure dans la sélection pour le fauve d'or au Festival d'Angoulême 2021.